В 1909 году на месте старинного манежа графа Шереметева начал работу «Литейный театр». Поначалу его репертуар составляли пьесы ужасов, вскоре к ним прибавились фарсы, сатиры и пародии. В начале ХХ века Литейный театр служил площадкой для реформаторских сценических опытов Вс. Мейерхольда, Н. Евреинова, М. Кузмина, лучших художников «Мира искусств» и писателей Серебряного века. Название театра в те годы неоднократно менялось.
После революции здание на Литейном, 51 стало временным пристанищем для разных театральных групп. В конце 20-х гг. здесь располагался Театр рабочей молодежи, в творческой деятельности которого активно участвовал молодой ленинградский композитор Д. Шостакович.
Во время войны здание на Литейном было частично разрушено. Театр не принимал зрителя почти 10 лет. В послевоенные годы правительство Ленинградской области создало два театра — Ленинградский областной гастрольный и Ленинградский областной драматический. В 1963 году они объединились в Театр драмы и комедии. Время «оттепели» и дальнейшие десятилетия позволили многим молодым творцам проявить себя на этой сцене: постановки К. Гинкаса, Л. Додина, Г. Яновской становились событиями в театральной жизни Ленинграда.
В 1991 году на афишах Петербурга официально закрепилось название Театр «На Литейном». Главный режиссер Геннадий Тростянецкий выпустил легендарный спектакль «Скупой» по Мольеру. С 1997 по 2012 год художественным руководителем был Александр Гетман. Сохраняя театральные традиции, он также привлекал ярких петербургских режиссеров-новаторов — А. Галибина, Г. Козлова, А. Праудина, В. Пази.
С 2017 года театром руководит Сергей Морозов. С его приходом Театр «На Литейном» получил новый импульс в профессиональном развитии, стал постоянным участником крупных фестивалей, международных акций, всероссийской программы «Большие гастроли», обновил свой фирменный стиль. Театр ведет активную выездную деятельность в Ленинградской области, сотрудничает с лучшими современными российскими писателями и драматургами.
Спектакли театра неоднократно участвовали в фестивалях Франции, Германии, Польши, Южной Кореи, имеют признание в России. Театр «На Литейном» отмечен Государственной премией РФ, высшими театральными премиями «Золотая маска» и «Золотой софит». В своей творческой программе театр продолжает следовать «традиции новации», свойственной ему на всех исторических этапах.